论文共鉴 | 第七届“阿达玛斯”学术论文奖优质论文展示（一）
2020-03-31
第七届“阿达玛斯”学术论文奖火热进行中......截止3月31日，论文奖组委会已收到来自50+所高校及科研院所的200+篇投稿论文，其中不乏发表于各领域顶尖期刊的优质论文。为了提高科研工作者之间的交流，加深与参评师生之间的互动，论文奖组委会决定设立“top论文共鉴”项目，以展示优秀科研成果、品鉴顶尖学术论文、讲述科研背后故事、分享团队建设经验为初衷，通过论文分享媒介，为科研工作者搭建一座自由的沟通交流桥梁。
本次有幸邀请到厦门大学2016级博士研究生李延军，以其发表于期刊《Journal of the American Chemical Society》上的封面文章（supplementary cover）《Copper(II)-Catalyzed Asymmetric Photoredox Reactions: Enantioselective Alkylation of Imines Driven by Visible Light》为引，开启“top论文共鉴”活动的序幕。
科研经历：2011年至2015年就读于湖北大学化学化工学院，获化学学士学位；2015年至2016年就读于厦门大学有机化学专业，师从Eric Meggers教授和龚磊教授，主要研究“铱中心手性卡宾催化剂的设计合成与应用”；2016年经硕转博在龚磊教授课题组攻读博士学位，主要研究“围绕手性磺酰胺的催化合成为目标，发展高效的光催化合成方法学”。
（厦门大学龚磊教授课题组合影）
厦门大学化学化工学院龚磊教授课题组成立于2016年，专注于“可见光驱动的廉价金属不对称催化，新型手性配合物的设计、合成与应用”。近期在“手性廉价金属配合物催化自由基不对称转化”方面取得一定的进展。
本文首次发展了可见光诱导的铜(II)催化不对称合成，以铜(II)-噁唑啉配合物作为光氧化还原/不对称双功能催化剂，无需光敏剂且在极为温和的条件下实现了亚胺的不对称自由基烷基化，在反应中CuII-BOX既能引发自由基的生成，又可以控制随后的立体选择性转化。反应可实现一系列含季碳手性中心的磺酰胺和3-氨基-3-烷基氧化吲哚的高效合成，对映选择性高达98% ee。该反应提出了“二价烷基铜配合物经配体交换—金属碳键光照均裂产生烷基自由基”的新机制，发展了一类手性铜催化的新型可见光不对称反应。我们首先利用光氧化还原/手性路易斯酸协同催化策略来实现磺酰亚胺的不对称自由基烷基化反应。模型反应选取了磺酰亚胺1a、三氟硼酸钾盐2a作为底物，[Ru(bpy)3](PF6)2作为可见光催化剂，Cu(BF4)2∙H2O/手性噁唑啉配合物作为手性催化剂。反应在24W蓝光LEDs的照射2h后，可以实现定量的转化，产物具有73%的ee。令人意外的是，当不添加[Ru(bpy)3](PF6)2时，该反应也能顺利进行，并能取得相似的结果。
一系列的控制实验可以说明铜盐，配体和光照都是该反应必要的条件。这说明铜(II)-手性噁唑啉配合物在该反应中作为一种双功能催化剂，同时实现了光氧化还原催化和不对称催化。接下来对反应的金属盐，溶剂，配体，光源，温度和浓度进行了详细地筛选，最终确定了最优的反应条件entry 28。
a反应条件: 1a (0.10 mmol)，2a (0.15 mmol)，金属盐 (10 mol%)，配体 (11 mol%), CHCl3 (5 mL)，指定温度，指定的光源，氩气氛围。b通过1H-NMR检测转化率。c通过手性 HPLC检测ee。n.d. = not determined, n.a. = not applicable.
三氟硼酸钾盐底物的筛选表明该反应具有较强的官能团容忍性。苯环对位为F、Cl、Br、CF3、COOMe等吸电子基时，反应都能以优秀的产率和对映选择性得到产物；对位为Ph、OMe等给电子基时，反应的对映选择性稍有降低；苯环邻位和间位三氟甲基取代的底物也能取代很好的结果；此外，杂环和萘环底物也能顺利反应；对于二级的硼酸钾底物，反应只能获得1:1 dr的非对映选择性和59% ee的对映选择性；对于叔丁基三氟硼酸钾盐，反应虽然能正常进行，但是只能获得24%的ee。
之后是对环状磺酰亚胺底物的筛选。苯环上为Me、OMe、Cl、CF3、OCF3等取代基时，反应都能以优秀的产率和对映选择性得到产物；酯基为COOMe、COOiPr、COOBn时反应也可以取得很好的结果；萘环亚胺和六元环状磺酰亚胺底物也能顺利反应，取得很高的产率和较好的ee值。为了证明该催化体系更广谱的底物适用性，我们设想能否应用于非环亚胺的不对称烷基化合成非环手性胺。最终筛选到靛红亚胺能顺利进行该反应。通过对手性配体的优化，靛红亚胺的不对称自由基反应能以良好的产率和高达98% ee得到产物。一系列控制实验证明了该反应的自由基机理。当把反应体系中的氩气氛围换成空气，产物3d不能形成，而是得到了醛的副产物6a；在反应体系里加入2.5 eq的TEMPO，产物3d也不能形成，可以分离到自由基偶联的产物6b；当在反应体系里加入2.5 eq的烯烃，结果分别以31%和44%的产率得到了3d和6b，并且还以6%的产率得到了自由基自身偶联的产物6d。最后，电子自旋共振技术(EPR)实验也捕获到了自由基的信号。EPR实验过程产生的自由基6e也可以被高分辨质谱检测到。反应体系各组分的紫外可见吸收光谱表明CuII和CuI的配合物在400–550 nm都有明显的吸收，底物和配体在可见区均没有吸收，此外CuII配合物在600–800 nm还有d-d跃迁的吸收峰。
然后我们测试了反应体系各组分的循环伏安图，Ered(CuII/CuI) = ~ +0.81 V, Eox(2d∙+/2d) = +1.34 V，说明基态的CuII配合物不能单电子氧化2d。
为了研究在光照条件下苄基自由基的形成机制，我们设计了以下的原位紫外可见吸收光谱实验。其中，不加入1a的三组控制实验只有CuII-L7光照实验(控制实验1)才能得到自由基自身偶联的产物6d；且该组实验的原位紫外可见吸收光谱表明CuII配合物在600–800 nm 的d-d跃迁吸收峰几乎消失。这些结果说明在可见光的诱导下，CuII配合物与2d发生单电子转移作用产生苄基自由基和一价铜配合物。
结合以上的实验，本文提出了二价铜配合物CuII-L7在光照下氧化2d的机理。Cu(BF4)2∙H2O和手性配体L7在原位形成催化剂时会产生羟基配位的二聚体配合物，通过单晶衍射确定了该二聚体的结构。该二聚体与三氟硼酸钾底物经过转金属化得到二价烷基铜中间体(高分辨质谱可以检测到烷基铜的信号)。烷基铜经过可见光促进的配体到金属电子转移(LMCT, ligand-to-metal charge transition)过程产生烷基自由基和一价铜的配合物。
最后测得该反应的量子产率Φ = 0.27，表明自由基链反应不是主要的机理。根据以上的机理验证实验，本文提出了推测的反应机理：二价铜配合物经过配体交换可见光促进的LMCT过程单电子氧化三氟硼酸钾，产生烷基自由基A和一价铜的物种，烷基自由基A立体选择性地加成到配合物B的C=N上形成CuII配位的氮自由基中间体C，C被一价铜物种还原得到中间体D，最后D进行水解和配体交换得到产物。产物转化分别实现了手性多环磺酰胺7和8的合成，多环磺酰胺7的单晶结构确定了产物的绝对构型。
